在當(dāng)今時(shí)代，沒(méi)有幾種藥物能像大麻這樣刺激著制藥行業(yè)的發(fā)展。這一類分子不僅包括天然的形式，而且也包括極其豐富的、功能強(qiáng)大的新型合成物，按照受體活性和結(jié)合親和力來(lái)衡量，它們有著高達(dá)幾百倍的效力�，F(xiàn)在，隨著FDA快速跟進(jìn)各種各樣的大麻注射劑、外用劑和噴霧劑——它們有著從緩解癌癥疼痛到抗癲癇作用的廣泛用途，已經(jīng)產(chǎn)生了一些懷疑論者。
每個(gè)有頭腦的人都想知道，除了“這種藥物的效果如何”這個(gè)棘手問(wèn)題之外，另外的問(wèn)題是，它們到底是如何起作用的呢？如果你想了解在細(xì)胞中發(fā)生了什么事情，一種有用的方法就是，探討它對(duì)細(xì)胞內(nèi)的線粒體做了什么。藥物公司現(xiàn)在垂涎于靶向藥物，以及通過(guò)附加線粒體定位序列（MLS）或其他處理器分子直接治療這些器官，從而為這類逐漸成為關(guān)注焦點(diǎn)的問(wèn)題給出了答案。
但即使有了令人滿意的解釋，但是在大麻醫(yī)學(xué)發(fā)展的道路上仍然會(huì)有一個(gè)大的障礙：也就是，即使在整個(gè)治療過(guò)程中病人能設(shè)法避免操作車輛或重型機(jī)械，他們也會(huì)面臨著這些藥物一貫造成的特有性記憶喪失。
*近在《Nature》發(fā)表的一篇文章，巧妙地將所有這些細(xì)微之處結(jié)合在一起，甚至通過(guò)切換線粒體和其他細(xì)胞區(qū)室之間的大麻作用位點(diǎn)，提出了一種可能的出路。通過(guò)生成一組大麻素受體和第二信使分子——它們不具有和具有適當(dāng)?shù)腗LS標(biāo)簽或配件結(jié)合蛋白，研究人員可以直接將大麻素控制的線粒體活性與記憶形成聯(lián)系起來(lái)。
在這項(xiàng)研究中的一個(gè)混雜因素是，這些MLSs都是很善變的。組成它們“代碼”的22個(gè)左右的“領(lǐng)導(dǎo)”氨基酸在任何意義上都不是一個(gè)直接地址。而定位蛋白酶作用或類核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和質(zhì)膜蛋白的一致性序列，一般含有清晰可辨的基序，在MLSs中的任何規(guī)律性，只被證明對(duì)于計(jì)算機(jī)可見(jiàn)。這并不是說(shuō)，MLSs是虛構(gòu)的——它們很顯然也起作用，但它們可預(yù)見(jiàn)的作用只是，在它們的三維振動(dòng)結(jié)構(gòu)完全符合時(shí)，見(jiàn)證一切過(guò)程。
作者利用兩個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的程序——稱為Mitoprot和PSQRT，在識(shí)別CN1大麻素受體中一個(gè)潛在MLS時(shí)，去除任何猜想。以前有研究通過(guò)免疫組化方法，將CN1s與我們可以稱之為線粒體半影區(qū)的部位聯(lián)系在一起，但它們的存在有可能是純粹偶然。這種電腦分析，證實(shí)了CB1中存在一個(gè)假定的MLS，并鼓勵(lì)他們對(duì)于這一途徑開(kāi)展進(jìn)一步的操作。
也就是說(shuō)，研究人員將一個(gè)小鼠的線粒體mtCB1受體敲除后，再使用病毒載體添加修改版本。當(dāng)他們用人工合成大麻素配體（稱為WIN55、212和HU210）時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，在受體中沒(méi)有MLS的動(dòng)物體內(nèi)，線粒體呼吸和流動(dòng)性、以及隨后的記憶形成，很大程度上仍然是完整的。
利用控制第二信使分子蛋白激酶A（PKA）定位的相同策略，研究人員能夠進(jìn)一步研究下游。通過(guò)將PKA的一個(gè)組成性激活突變形式與一個(gè)MLS融合，并使用腺病毒把它放置在里面，他們能夠追蹤呼吸鏈復(fù)合體I中心的信號(hào)級(jí)聯(lián)。
完整G蛋白受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在線粒體中的存在和起源，現(xiàn)在已經(jīng)不僅僅是一個(gè)學(xué)術(shù)問(wèn)題。逆轉(zhuǎn)錄病毒和序列修飾的分子藥物，究竟是如何設(shè)法重新安排蛋白質(zhì)（如CN1）的基因復(fù)制備份，以添加選擇性剪接的MLS標(biāo)簽，仍然是個(gè)未解之謎。
我們現(xiàn)在能實(shí)時(shí)利用這些相同的緩慢進(jìn)化過(guò)程，并讓它們滿足我們的需要，這意義無(wú)疑遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了大麻素市場(chǎng)�？傊陨线@些結(jié)果提出了一種誘人的可能性，即，保留大麻素的一些預(yù)期效益，同時(shí)消除意想不到的后果，如記憶喪失或完全失憶。
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